Obesidade paterna pode alterar microRNAs no espermatozoide e afetar o metabolismo dos filhos

O estilo de vida de um pai antes da concepção pode influenciar os seus futuros filhos de formas que a ciência só agora começa a decifrar.

Um novo estudo observou que a obesidade em homens altera pequenas moléculas presentes no espermatozoide, chamadas microRNAs, e que isso pode interferir, mais tarde, na forma como os filhos homens lidam com o açúcar e acumulam gordura.

A equipa da Universidade do Sul da Dinamarca, com colaboradores internacionais, encontrou indícios de que o peso e a alimentação de um homem antes de ter filhos podem repercutir no metabolismo das crianças anos depois.

Pais podem transmitir riscos ligados à obesidade

Há muito tempo os cientistas sabem que a obesidade costuma aparecer em famílias, mas a genética, por si só, não explica completamente o fenómeno.

Estudos anteriores - incluindo investigações sobre o Inverno da Fome Holandês e a região sueca de Överkalix - já sugeriam que a dieta poderia afectar gerações futuras por vias além dos genes.

Com isso, os investigadores procuraram entender como a alimentação do pai antes da concepção poderia moldar a saúde metabólica dos filhos. A hipótese apontou para as células reprodutivas e para as minúsculas moléculas que elas transportam.

Colocando a dieta dos pais à prova

Para testar a ideia, os cientistas fizeram experiências com ratos. Um grupo de machos recebeu uma dieta saudável, com baixo teor de gordura; outro grupo foi alimentado com uma dieta rica em gordura e tornou-se obeso.

Houve ainda um terceiro grupo: esses machos ficaram obesos primeiro, mas depois passaram a comer de forma saudável e emagreceram antes de acasalar.

Em seguida, todos os machos acasalaram com fêmeas saudáveis, e toda a prole foi criada sob as mesmas condições saudáveis. Assim, os investigadores conseguiram isolar o efeito do histórico de saúde do pai.

Num primeiro momento, todos os descendentes pareciam saudáveis.

Filhos saudáveis escondem problemas

Na primeira geração, os filhotes apresentaram pesos muito semelhantes, independentemente do grupo do pai. No entanto, exames mais aprofundados revelaram diferenças grandes.

Os filhos machos de pais obesos exibiram pior controlo da glicose e menor sensibilidade à insulina. No tecido adiposo, as células de gordura estavam aumentadas, e os níveis de leptina subiram acentuadamente - sinais associados a disfunção metabólica.

“Monitorámos o desenvolvimento da prole [de machos obesos] durante seis meses e percebemos que, embora os animais não apresentassem alterações de peso, o metabolismo deles estava comprometido como se fossem obesos”, afirmou Jan Wilhelm Kornfeld, coordenador do estudo.

Efeitos mais leves nas fêmeas

Nas fêmeas, os efeitos foram mais discretos.

“No caso das fêmeas, também notámos uma tendência [para disfunção metabólica], mas não foi tão pronunciada quanto nos machos”, disse Kornfeld.

“É como nos humanos: as mulheres são metabolicamente mais resilientes.”

Um achado chamou a atenção de imediato: os descendentes de pais que emagreceram antes da concepção exibiram perfis metabólicos muito mais saudáveis. O sinal prejudicial pareceu ser reversível.

Tecido adiposo revela danos

O passo seguinte foi investigar o que ocorria dentro das células dos descendentes.

Com espectrometria de massa, a equipa analisou proteínas no tecido adiposo. Os resultados indicaram problemas amplos nas mitocôndrias, estruturas responsáveis por produzir energia para as células.

Proteínas ligadas à fosforilação oxidativa, à produção de ATP e à cadeia de transporte de elétrons estavam reduzidas tanto nos pais obesos como nos seus filhos.

Curiosamente, os efeitos herdados pareceram mais fortes no tecido adiposo. O fígado de pais obesos apresentou alterações relacionadas à obesidade, mas essas mudanças não foram transmitidas aos descendentes da mesma maneira.

Isso reforçou a ideia de que o tecido adiposo é central na disrupção metabólica herdada.

Pequenas moléculas no espermatozoide carregam sinais

Depois, o grupo passou a procurar qual seria o gatilho molecular por trás das alterações.

A atenção voltou-se para os microRNAs, pequenos fragmentos de material genético que ajudam a controlar a produção de proteínas nas células.

Alguns microRNAs contribuem para a saúde das mitocôndrias, mas essas moléculas benéficas estavam reduzidas em ratos obesos e na sua prole.

Ao mesmo tempo, aumentou intensamente uma outra família de microRNAs chamada let 7. Os níveis de let 7d e let 7e subiram no tecido adiposo dos pais obesos, apareceram nos seus espermatozoides e, mais tarde, surgiram no tecido adiposo dos filhos.

Ou seja, a mesma assinatura molecular pareceu viajar do pai para a criança.

Recriando a doença

Para verificar se o let 7 causava directamente os problemas herdados, os investigadores realizaram um experimento decisivo.

Eles injectaram óvulos fertilizados de ratos saudáveis com quantidades mínimas de let 7d ou let 7e. Um outro grupo recebeu uma molécula de controlo inactiva.

Os embriões desenvolveram-se normalmente e deram origem a filhotes com aparência saudável. Porém, na fase adulta, esses animais passaram a apresentar os mesmos problemas metabólicos observados nos descendentes de pais obesos.

Eles tiveram dificuldade no controlo da glicose, mostraram resistência à insulina e apresentaram função mitocondrial reduzida no tecido adiposo.

Sozinhas, as moléculas let 7 foram suficientes para reproduzir a condição herdada.

As mudanças começam após a fertilização

A equipa também quis identificar em que momento do desenvolvimento esses efeitos surgiam.

Os embriões injectados foram deixados dividir até chegarem ao estágio de oito células e, então, a actividade de RNA foi analisada.

Mesmo nesse ponto extremamente precoce, os embriões expostos a let 7 já exibiam alterações na actividade génica associada à produção de energia mitocondrial.

A mensagem herdada começou a influenciar o desenvolvimento quase imediatamente após a fertilização.

Um caminho biológico claro

Experimentos adicionais trouxeram outra peça essencial.

As moléculas let 7 suprimiram directamente uma proteína chamada DICER1, uma enzima envolvida no processamento de outros microRNAs.

Quando os níveis de DICER1 caíam, a regulação mitocondrial enfraquecia e a produção de energia diminuía.

Os investigadores confirmaram que reduzir apenas DICER1 já era suficiente para diminuir o consumo de oxigénio em células de gordura.

Assim, a sequência biológica ficou mais nítida: a obesidade elevou os níveis de let-7, o que reduziu a expressão de DICER1. Com menos DICER1, a função mitocondrial foi prejudicada.

Cientistas ainda procuram respostas

Ainda assim, um enigma permanece.

Marcelo Mori, investigador da Universidade Estadual de Campinas, no Brasil, colaborou com o estudo.

“Algo que ainda precisamos descobrir é como esses microRNAs [let-7] também aumentam no espermatozoide e de onde eles vêm”, disse Mori.

“É possível que sejam transferidos do tecido adiposo para a célula reprodutiva, como indicam algumas evidências sugestivas, mas isso continua em aberto.”

Trabalhos anteriores de Mori mostraram que exercício e outras intervenções de estilo de vida saudável podem aumentar a expressão de DICER, o que potencialmente melhora a saúde metabólica.

Espermatozoide humano mostra o mesmo padrão

Como estudos em ratos frequentemente levantam dúvidas sobre a aplicação em humanos, os investigadores buscaram evidências em pessoas. Para isso, trabalharam com uma clínica de fertilidade na Dinamarca que acompanhava homens obesos durante programas de emagrecimento.

Os cientistas mediram os níveis de let 7 em amostras de sêmen antes e depois da redução de peso.

O padrão repetiu o observado em ratos: conforme os homens emagreciam, os níveis de let 7d e let 7e diminuíam.

“Os resultados mostram que, quanto mais peso o indivíduo perdeu, menores foram os seus níveis de let-7 no sêmen”, afirmou Mori.

Os achados sugerem que o espermatozoide humano pode carregar sinais metabólicos semelhantes, associados à obesidade.

Perder peso pode reverter riscos

Talvez o resultado mais encorajador do estudo seja que esses efeitos não parecem definitivos.

Os sinais moleculares prejudiciais diminuíram após o emagrecimento, tanto em ratos quanto em humanos.

Isso indica que a saúde do pai antes da concepção pode influenciar os futuros filhos, mas essas mensagens biológicas também podem mudar.

A saúde dos pais molda os filhos do futuro

“Tudo indica que é menos vantajoso ter filhos quando se está sob stress ou com infecção, quando se consomem calorias em excesso ou em falta, ou ao enfrentar qualquer outro problema de saúde”, disse Kornfeld.

“Crianças concebidas em condições desequilibradas tendem a ser menos saudáveis.”

O estudo descreve uma forma de herança muito mais dinâmica do que se imaginava. Moléculas minúsculas no espermatozoide parecem conseguir transportar informação sobre o estilo de vida do pai para a geração seguinte.

Ainda assim, ao contrário de mutações no DNA, esses sinais podem, ao que tudo indica, ser reescritos antes mesmo do início da concepção.